La serie è ambientata a Mystic Falls, una cittadina della Virginia con un passato ricco di vicende soprannaturali. Elena Gilbert e il fratello Jeremy hanno da poco subito la perdita dei loro genitori, morti in un incidente stradale, e sono andati a vivere insieme alla loro giovane zia, Jenna. Il vampiro centenario Stefan Salvatore torna nella sua città natale, e incontrando Elena si accorge che la ragazza assomiglia in modo impressionante a Katherine, la donna che vampirizzò lui e suo fratello Damon durante gli anni della guerra civile. Elena e Stefan iniziano a frequentarsi, ma la loro relazione è ostacolata dal fratello di lui, tornato a Mystic Fall per vendicarsi della morte di Katherine.